W Yakuza 4 po raz kolejny wcielamy się w Kazumę Kiryu i bierzemy udział w walce o władzę w dystrykcie Kamurocho. Tym razem protagonista znany z trzech poprzednich odsłon serii nie jest jednak jedynym bohaterem dzieła. Tych można się bowiem doliczyć aż czterech: wspomnianego Kiryu uzupełnia były bezdomny Shun Akiyama, zabójca Yakuzy Taiga Saejima oraz detektyw Masayoshi Tanimura. W trakcie rozgrywki poznajemy losy każdego z nich z osobna. Ich historie regularnie się przy tym przeplatają, doprowadzając bardzo często do umiejętnie wyreżyserowanych sytuacji. W piątym, finalnym rozdziale opowieści gracz kontroluje całą czwórkę, płynnie przełączając się pomiędzy postaciami. Poznaje wówczas także ostateczne rozstrzygnięcie głównego wątku fabularnego.