Akcja opisywanej pozycji rozgrywa się w 2013 roku w Mexico City, podczas trwania szczytu z udziałem przywódców Stanów Zjednoczonych, Meksyku i Kanady. Wtedy to, zupełnie nieoczekiwanie, grupa meksykańskich rebeliantów dokonuje brawurowego porwania prezydenta pierwszego z wymienionych krajów. Gracz wciela się w członka oddziału „Duchów” i kieruje swe kroki prosto na miejsce zdarzenia, by odbić głowę państwa, a przy okazji zneutralizować meksykańską frakcję terrorystyczną.

Tom Clancy's Ghost Recon: Advanced Warfighter jest w dalszym ciągu realistycznym symulatorem walki małym oddziałem żołnierzy. Tym razem jednak misje wykonujemy na terenach silnie zurbanizowanych, tj. w miastach. Kolejne ruchy musimy planować z iście zegarmistrzowską precyzją. Nie można również nie brać pod uwagę wszelkich anomalii – zmian efektów atmosferycznych, czy też nieoczekiwanych posiłków wspomagających przeciwnika. W tym celu należy jak najlepiej wykorzystywać teren, by ochraniać swój oddział oraz wydawać właściwe rozkazy poszczególnym jego żołnierzom (atak, wycofywanie się, ochranianie, okrążanie, zmiana pozycji, zmiana formacji, rozpoznanie pozycji wroga itp.). Autorzy gry wyposażyli żołnierzy w rozbudowane moduły Sztucznej Inteligencji, tak że reagują oni odpowiednio, nie popełniając wielkich gaf.

Poszczególne zespoły żołnierzy wyposażono w zaawansowany system bojowy (Integrated Warfighter System), będący połączeniem nowoczesnych typów broni z licznymi nowinkami elektronicznymi, w tym urządzeniami do komunikacji satelitarnej. Jego najważniejszą częścią jest hełm, z wbudowanym szeregiem nowoczesnych, elektronicznych urządzeń. Rozgrywkę obserwujemy z widoku z trzeciej perspektywy (znad ramienia żołnierzy – podobnie jak np. w Resident Evil 4), a na ekranie pojawia się czytelny, nie ograniczający pola widzenia HUD, na którym znajdujemy wartościowe informacje o polu walki (znajdujące się po prawym i lewym boku ekranu). Za pomocą tychże okien w szybki sposób porozumiewamy się z kolegami z oddziału, wzywamy posiłki, ostrzał artyleryjski czy bombardowanie, a także podziwiamy widoki z hełmów innych wojaków i oglądamy komunikaty wideo.