Agent B.J. Blazkowicz powraca, by zakończyć porachunki z nazistami. Fabuła gry rozgrywa się w roku 1943. Sytuacja w Europie przechyla się na szalę aliantów, lecz naziści, pod dowództwem Heinricha Himmlera, nie dają za wygraną. Naukowcy pracują nad tajemniczą bronią, wspartą na praktykach okultystycznych, o nazwie Black Sun, by pomóc hitlerowcom raz na zawsze zdominować świat. Przygoda głównego bohatera bierze swój początek w fikcyjnym, niemieckim mieście Isenstadt, okupowanym przez nazistów i wypełnionym alejkami, tunelami kanalizacyjnymi oraz osiągalnymi dla gracza dachami budynków. Miejsce to pełni rolę swego rodzaju bazy wypadowej, gdyż to właśnie stąd gracz wyrusza na kolejne misje. W trakcie rozgrywki Blazkowicz odwiedza między innymi rozległą farmę, tereny wykopalisk, stację kolejową, zamek, szpital oraz lotnisko...