Akcja gry Wiedźmin 2: Zabójcy Królów rozpoczyna się zaraz po wydarzeniach ukazanych w pierwowzorze.
Gracz ponownie wciela się w Geralta z Rivii - wiedźmina, który uratował życie króla Foltesta i tym samym wplątał się w świat politycznych intryg królestwa Temerii, pomagając zdusić powstanie wzniecone przez Zakon Płonącej Róży. Zadaniem głównego bohatera jest ustalenie tożsamości grupy zabójców odpowiedzialnych za morderstwa dokonane na władcach Królestw Północy. Jakie są ich zamiary? Co łączy ich z wiedźminami? Odpowiedzi na to pytanie będziemy szukać wzdłuż rzeki Pontar, aż do rozrywanego konfliktami pogranicza Temerii, Kaedwen i Aedrin.
Poszczególne decyzje, które podejmujemy w trakcie rozgrywki, doprowadzają do jednego z szesnastu zakończeń fabularnych.
Sam scenariusz zostanie przedstawiony za pomocą filmików przerywnikowych o łącznej długości 2,5 godziny, czyli dwa razy więcej niż w pierwszym Wiedźminie. Co ciekawe, w grze pojawił się system retrospekcji -; w płynny sposób otrzymujemy informacje na temat naszych przeszłych wyborów i teraźniejszości. Tym razem protagoniście pomagają rozmaite postacie, każda z nich posiada własne motywacje i zamiary. Wśród NPC znajdziemy zwykłych ludzi, żołnierzy, potężnych magów, władców i ich zabójców. To, kogo spotkamy na naszej drodze i jaki będzie miał stosunek do Geralta z Rivii, zależy wyłącznie od poczynań gracza -; każda decyzja ma wpływ na zachowanie mieszkańców świata gry. Autorzy główny nacisk kładą na liczne usprawnienia w rozgrywce. Geralt otrzymał do dyspozycji nowy, szósty znak. Co ważne, wchodzenie do pomieszczeń nie jest poprzedzone ekranem ładowania. Generalnie twórcy dużo uwagi poświęcili optymalizacji.