Zasoby naturalne Ziemi są na wyczerpaniu, a dwa największe światowe mocarstwa zaciekle rywalizują o dostęp do kurczących się surowców. W wyścigu po energię Stany Zjednoczone budują stację kosmiczną – podniebne miasto, które potrafi pozyskiwać energię Słońca. Siłom rosyjskim udaje się jednak przejąć kontrolę nad stacją, a skumulowaną energię solarną przekształcić w potężną broń, która całkowicie niszczy San Francisco. W ten sposób Rosjanie chcą zmusić swych wrogów do całkowitej i bezwarunkowej kapitulacji.

W odpowiedzi Stany Zjednoczone wysyłają swoje wojska z misją odbicia stacji, zanim przeciwnikowi uda się zniszczyć kolejny cel – miasto Nowy Jork. Jednym z członków oddziału specjalnego jest Sam, agent pracujący dla rządu USA, w którego wciela się gracz. Wyposażony w ultranowoczesny, zapewniający nadludzką siłę i szybkość kombinezon (tzw. Augmented Reaction Suit) żołnierz ma zniszczyć siły wroga używając do tego całego arsenału broni, w tym także własnych, śmiercionośnych umiejętności walki wręcz.

Vanquish to trzecioosobowa strzelanina, w której bierzemy udział w szaleńczych bitwach z rosyjskimi oddziałami militarnymi. Znalazło się wśród nich wiele niezwykłych jednostek, kontrolowanych w większości przypadków przez sztuczną inteligencję. Walki cechuje spory dynamizm i efektowność – gracz sieje w futurystycznym, podniebnym mieście istne spustoszenie.

Twórcy zdecydowali się oddać do dyspozycji gracza wyłącznie tryb kampanii dla pojedynczego gracza, rezygnując zupełnie z opracowania opcji wieloosobowej. Rozgrywce towarzyszy efektowna, trójwymiarowa oprawa graficzna, wykorzystująca sporą liczbę nowoczesnych filtrów i efektów graficznych.