W grze, zależnie od upodobań użytkownika, można obserwować jeżdżące kolejki, zarządzać maszynistami, brać udział w bezpośrednim nadzorowaniu pociągów lub kierować nimi oraz zarządzać ich rozkładem jazdy. Co ważne gracz może poruszać się również jako pasażer – wówczas kamera jest umieszczona we wnętrzu wagonów. Same trasy są dłuższe względem poprzednich odsłon cyklu. Jeździmy m.in. po torach amerykańskich, niemieckich, brytyjskich, australijskich, hiszpańskich i kanadyjskich.

Nowy system modelowania fizyki, jak poślizgi kół i wykolejenia wagonów, połączony z przewozem towarów i ludzi oraz różnymi ekstremalnymi sytuacjami z tym związanymi (wypadki itp.), daje entuzjastom możliwość wczucia się w rolę kolejarza. Autorzy zadbali także o realizm podczas tworzenia oprawy wizualnej swojej produkcji, m.in. implementując nowe typy obiektów, które są zawsze renderowane i widoczne na mapie bez względu na to, jak daleko znajduje się od nich gracz (widoczne aż po horyzont, niezależnie od ustawień pola widzenia). Oprócz tego poprawione zostały animacje poszczególnych postaci przebywających na mapie, w tym pasażerów, czy techników dbających o stan taboru i torów.

Znaczniej modyfikacji uległ interfejs, który – wg twórców – w tej odsłonie jest bardziej funkcjonalny i przyjazny dla użytkownika. TRS2006 charakteryzują również takie ulepszone opcje rozgrywki w sieci, jak: iTrainz (pozwala na przesyłanie wiadomości pomiędzy użytkownikami gry), iPortal (umożliwia wysyłanie pociągów z mapy jednego gracza do mapy drugiego gracza, nawet kiedy ten drugi użytkownik jest offline).