Total Overdose to rozbudowana gra akcji/TPP, nawiązująca klimatem oraz wykonaniem do serii Grand Theft Auto (główny bohater to twardziel z mroczną przeszłością) oraz pierwszej części filmu „Desperado” (fabuła skupiona wokół społeczności latynoamerykańskiej).

Gracze wcielają się w postać niejakiego Ramiro Cruza, który niedawno opuścił mury więzienia. Tuż po odzyskaniu wolności amerykański wydział antynarkotykowy (DEA) wcielił go jednak w swoje szeregi i rozkazał zastąpić brata bliźniaka Tommy'ego, który jako tajny agent pracował w szeregach narkotykowego kartelu kierowanego przez Papa Muerte oraz zbierał dowody na przyskrzynienie tego bossa. Niestety, Tommy uległ poważnemu wypadkowi i tylko Ramiro może go zastąpić. W to wszystko wplątany jest jeszcze wątek śmierci ojca wyżej wymienionych braci, czyli Ernesto Cruza, który zginął w 1989 roku w południowoamerykańskiej dżungli, zanim samolot DEA zdążył go zabrać w bezpieczne miejsce.