Stworzeniem scenariusza do Hit & Run zajęli się ludzie odpowiedzialni za wspomniany już serial telewizyjny. W Springfield, rodzinnym mieście Simpsonów, w tajemniczych okolicznościach znikają ludzie, pojawiają się niezidentyfikowane kręgi, zaś ktoś przypadkiem odkrywa zainstalowane kamery szpiegowskie. Kiedy Homer tuż obok swojego domu zauważa czarny samochód z talerzem satelitarnym na dachu, postanawia dłużej nie zwlekać i rozpoczyna własne śledztwo w tej sprawie.

Właściwa zabawa w znacznym stopniu przypomina kultową sagę Grand Theft Auto, jest jednak od niej mniej brutalna. Podstawowym atutem Hit & Run jest możliwość dowolnej eksploracji miasteczka Springfield. Sterowany aktualnie bohater może poruszać się o własnych nogach bądź też pożyczyć jeden z przejeżdżających pojazdów. Do wyboru są ciężarówki, pick-upy czy też wyjątkowo szybkie auta sportowe. W trakcie gry można również odblokowywać dodatkowe pojazdy, tak aby później dowolnie z nich korzystać.