W świecie gry przyjdzie nam się zmierzyć z wieloma przeciwnikami, zarówno zwykłymi ludźmi, jak i ofiarami infekcji oparami zabójczych grzybów. Do naszej dyspozycji oddano możliwość korzystania z broni palnej, dzięki której można zabić oponenta nawet jednym celnym strzałem. Oprócz tego za oręż służą również takie elementy otoczenia, jak cegły czy drewniane nogi od stołu. Poza walką, w produkcji natkniemy się również na elementy przygodowe i zręcznościowe wykorzystujące zdolności obojga bohaterów. W grze znalazł się także uproszczony system rzemiosła, umożliwiający tworzenie przydatnych przedmiotów ze znalezionych podczas gry materiałów.

The Last of Us posiada zaawansowany system sztucznej inteligencji nazwany przez twórców balansem sił. Sprawia on, że wrogowie dynamicznie reagują na stale zmieniającą się sytuację w czasie walki, chowając się za przeszkodami czy w mądry sposób wykorzystując przewagę liczebną nad graczem. Zdają sobie też sprawę ze śmiercionośnej siły broni palnej i dlatego stają się ostrożniejsi, gdy pokażemy, że dysponujemy pistoletem lub karabinem.

Poza kampanią dla pojedynczego gracza autorzy przygotowali również rozbudowany tryb wieloosobowy. Dostępne są w nim dwa rodzaje rozgrywki: „Walka o zapasy” oraz „Ocaleni”. To co je odróżnia, to ilość żyć dostępnych w każdej rundzie. Podczas „Walki o zapasy” możemy zginąć kilkukrotnie, natomiast w „Ocalonych” gramy tylko do pierwszej śmierci. Ciekawe urozmaicenie stanowi również możliwość korzystania z systemu rzemiosła znanego z trybu dla pojedynczego gracza. Gra została stworzona na podrasowanym silniku znanym z Uncharted 3. Dzięki temu możemy cieszyć oczy grafiką na najwyższym poziomie, bogatą w detale i bardzo płynnymi, realistycznymi animacjami postaci.