Gra podejmuje wątki pierwszej części, opowiadającej o wirusie zamieniającym ludzi w zombie, który po raz pierwszy ujawnił się w miasteczku Willamete w amerykańskim stanie Kolorado. Tym razem, w kilka lat po wydarzeniach znanych z pierwowzoru, tajemnicza choroba rozprzestrzeniła się na całe Stany Zjednoczone, obejmując między innymi Fortune City, czyli miasto żyjące z hazardu i innych uciech, przypominające swym charakterem prawdziwe Las Vegas. Wcielamy się w postać Chucka Greena, byłego mistrza zawodów motocrossowych, który wyrusza do Fortune City z zamiarem odnalezienia lekarstwa dla swojej zainfekowanej córeczki.

Nasz bohater ponownie musi zmierzyć się z hordami żywych trupów, których niejednokrotnie na ekranie widocznych jest nawet kilka tysięcy. Aby poradzić sobie z takimi masami wrogów, autorzy udostępnili zupełnie nowe bronie oraz elementy otoczenia. Tytuł charakteryzuje się bowiem tym, że walczyć możemy praktycznie wszystkim co znajdziemy – zarówno mieczem, ale i doniczką, znalezionymi u jubilera niezbyt skutecznymi diamentami, czy chociażby wyrwanym naprędce automatem do gry w jednorękiego bandytę.

Nowością w Dead Rising 2 jest możliwość projektowania dziwacznych wynalazków, czyniąc z nich skuteczne narzędzia mordu. Możemy między innymi doczepić dwie piły łańcuchowe do wiosła, wsadzić granat do piłki futbolowej czy wyposażyć wózek inwalidzki w działka maszynowe. Dead Rising 2 to przede wszystkim dobra zabawa – twórcy ponownie podeszli do tematyki zombie z przymrużeniem oka. Musimy więc walczyć z różnorodnymi przeciwnikami, czy raczej ludźmi zamienionymi w potwory. Z racji nowego miejsca akcji, parodiującego na swój sposób znane Las Vegas, mamy do czynienia między innymi z przemienionymi w nieumarłych krupierami, tancerkami rewiowymi i wieloma innymi typami wrogów.

Twórcy postanowili podążyć za najnowszymi trendami i zaoferowali graczom zmagania wieloosobowe. Pojawia się więc tryb kooperacji, w którym dwie osoby (zarówno lokalnie, jak i przez Internet) mogą wspólnymi siłami przejść kampanię, a także spróbować szczęścia w otwartej rozgrywce, nieskrępowanej jakąkolwiek fabułą. Oczywiście gra dostosuje odpowiednio poziom trudności, aby towarzyszący nam partner nie czynił całej zabawy zbyt łatwą. Drugim trybem jest oparty na rywalizacji między graczami Terror is Reality. Jest to swoista wariacja na temat współczesnych gal wrestlingu, co objawia się m.in. obecnością zabawnego komentatora. W Terror is Reality bierze udział maksymalnie cztery graczy, dla których przygotowano wiele różnorakich wyzwań. Każde show składa się z czterech zwariowanych konkurencji, a punkty uzyskane w jednej wliczane są do kolejnych.