Resistance: Fall of Man jest grą z gatunku FPS autorstwa pracowników studia Insomniac Games, znanych przede wszystkim dzięki serii platformówek, opowiadających o bajkowych przygodach Ratcheta i Clanka. Tym razem developerzy postawili na zdecydowanie cięższy klimat, ponieważ zaprezentowali nam alternatywną wizję dwudziestowiecznej historii. Posiadacze PlayStation 3 oglądają zatem zmagania połączonych sił amerykańskich i brytyjskich z morderczymi przedstawicielami rasy Chimera, która najechała Ziemię.

Akcję obserwujemy z perspektywy sierżanta Nathana Hale'a, członka 75 Pułku Piechoty Armii Stanów Zjednoczonych. Terenem naszych działań jest południe Wielkiej Brytanii, bowiem właśnie tam znajdują się główne siły wroga. Agresywna obca cywilizacja zajmuje kolejne obszary poprzez rozprzestrzenianie straszliwego wirusa, powodującego przekształcanie się ziemskich form życia w istoty z gatunku Chimera.

Nasza sytuacja wydaje się na starcie cokolwiek beznadziejna, gdyż najeźdźcy dysponują nie tylko przewagą liczebną, lecz także zaawansowaną technologią militarną. Tymczasem główny bohater rozpoczyna przygodę, wyposażony jedynie w konwencjonalny karabin. Wraz z rozwojem akcji i odnoszonymi sukcesami zdobywamy jednak lepsze uzbrojenie i w ten sposób przechylamy szalę zwycięstwa na naszą stronę. Oczywiście cały czas musimy radzić sobie z przeróżnymi oponentami – począwszy od błyskawicznie przemieszczających się „skorpionów”, a skończywszy na humanoidalnych piechociarzach.