Akcja Clear Sky rozgrywa się w 2011 roku, a w centrum zainteresowania znajduje się najemnik Szrama. Główny bohater podczas eskortowania grupy naukowców jest świadkiem potężnej emisji, która zabija towarzyszące mu postaci, a jego samego pozbawia przytomności. Właściwa rozgrywka rozpoczyna się w obozowisku Czystego Nieba, organizacji, której zależy na bliższym poznaniu Zony. Szrama dowiaduje się, że coraz częste emisje są swego rodzaju mechanizmem obronnym oraz że musi przyczynić się do odnalezienia osób, które są odpowiedzialne za takich stan rzeczy. Mowa tu między innymi o bohaterze pierwszej części, Strieloku, którego pojmanie stanowi jedno z ważniejszych zadań.

Na potrzeby S.T.A.L.K.E.R.: Clear Sky w dość znaczny sposób zmodyfikowano świat gry. Około 50% powierzchni stanowią sektory znane z pierwszej części serii, aczkolwiek poddano je pewnym usprawnieniom. Mowa tu między innymi o planszach Kordon, Dolina Mroku, Instytut Agroprom czy Jantar. Pozostała połowa to tereny stworzone wyłącznie z myślą o nabywcach opisywanej gry. Szrama może zająć się dokładniejszą eksploracją między innymi rozległych bagien czy opuszczonego miasteczka Limańsk.

Licznych usprawnień doczekała się konstrukcja zależności rządzących otaczającym gracza środowiskiem, dzięki czemu wydarzenia poboczne stają się jeszcze wyraźniejsze. Świat gry oficjalnie zamieszkiwany jest przez sześć frakcji i do wielu z nich można spróbować się przyłączyć. Staje się to jednak możliwe dopiero po zdobyciu zaufania przywódców danego ugrupowania. Gracz może także aktywnie uczestniczyć w wojnach pomiędzy frakcjami, pomagając swoim sojusznikom w eliminowaniu sił wroga i zajmowaniu kolejnych baz, a także chroniąc ich przed śmiercią. W miarę wykonywania kolejnych zadań zdobywa się cenne nagrody, a lokalni kupcy oferują dobra po bardziej atrakcyjnych cenach. Warto dodać, iż wybór frakcji nie jest obowiązkowy. Możliwa jest więc rozgrywka postacią niezrzeszonego najemnika.

Pozostałe zmiany objęły między innymi interfejs użytkownika oraz widok podręcznego PDA, doskonale znanego z pierwszej części serii. Zarówno sojusznicy, jak i przeciwnicy zachowują się teraz rozsądniej (np. potrafią używać granatów). Gracz może korzystać z opcji szybkiej podróży (pomoc ze strony przewodników) oraz zdobywać nowe artefakty. Ulepszono także system odpowiedzialny za upgrade ekwipunku (bronie, pancerze itp.) oraz za dokonywanie napraw. Wszystkie te czynności dokonywane są teraz u lokalnych mechaników, naturalnie po uiszczeniu odpowiedniej opłaty.

Nieznacznie udoskonalony został multiplayer. Zabawa prowadzona jest na około 20 planszach, na których w danym momencie może przebywać maksymalnie 32 graczy. Pewną nowością jest tryb polegający na pozyskiwaniu artefaktów, którego założenia przypominają rozgrywki typu Capture the Flag.

Clear Sky działa na silniku graficznym znanym z pierwszej części serii. Zmiany pod DirectX 9 objęły przede wszystkim nowy system oświetlenia oraz poprawione modele postaci. Zupełną nowością jest natomiast dodanie obsługi bibliotek DirectX 10. W tym przypadku można liczyć między innymi na zaawansowane wolumetryczne oświetlenie czy ciekawe efekty towarzyszące osadzaniu się kropel wody na powierzchniach obiektów.