Trójwymiarowa gra akcji z elementami RPG stworzona przez zespół GCS Game World, znany przede wszystkim z Codename: Outbreak i serii Cossacks. W roku 2006, straszliwa katastrofa spowodowała eksplozję sarkofagu stworzonego wokół uszkodzonego reaktora elektrowni atomowej w Chernobylu. Pył radioaktywny został rozniesiony na wielkie tereny i przyniósł śmierć ludziom, zwierzętom i roślinom. Obszar w promieniu trzydziestu kilometrów wokół elektrowni został otoczony przez armię, a specjalna komisja nie potrafiła ustalić przyczyn katastrofy. Radioaktywna Strefa wciąż się poszerzała, a w jej wnętrzu zauważano coraz więcej anomalii naturalnych. Tajemnicza siła dosłownie rozdzierała organizmy żywe na pół lub powodowała nie gojące się rany. Nieliczne ekspedycje do wnętrza Strefy napotykały na zwierzęta-mutanty, które nie wyglądały jak naturalne skutki skażenia. Katastrofa, mutanty, anomalie i skażenie - wszystko razem wyglądało jak dokładnie zaplanowana konspiracja...

Jest rok 2012. Długi czas upłynął, zanim pierwsze ekspedycje mogły wejść do Strefy na odległość większą niż kilka kilometrów bez narażania się na pewną śmierć. Pojawili się nieliczni śmiałkowie, zwani stalkerami, którzy wyruszali do Strefy, aby przynosić z niej pozostałe tam artefakty, dziwne rośliny i inne przedmioty. Liczne organizacje chętnie płacą za tego typu znaleziska. Gracz staje się jednym z owych stalkerów przeszukujących Strefę. Rozgrywka stanowi połączenie elementów przygodowych, taktycznych, cRPG oraz rzecz jasna akcji, co oznacza, że S.T.A.L.K.E.R.: Shadow of Chernobyl nie należy traktować jako zwykłego shootera, w którym bezmyślnie przechodzimy poziom za poziomem. Tu w każdym zadaniu należy uważnie eksplorować dany teren, odnajdywać artefakty, eliminować przeciwników, którzy staną nam na drodze i zagrożą naszemu życiu oraz komunikować się i współdziałać z innymi stalkerami/NPC-tami.