Rok 2006. Dwadzieścia lat po katastrofie w Czarnobylu ma tam miejsce kolejny wybuch -istnieją pogłoski, że przeprowadzano tam tajemnicze eksperymenty. Promieniowanie radioaktywne sieje spustoszenie: ludzie i zwierzęta ulegają mutacjom, występują liczne anomalie i przerażające zjawiska. Wojsko zabezpiecza obszar w promieniu 30 kilometrów tworząc zamkniętą i doskonale strzeżoną Strefę. Dwa lata później z niewiadomych przyczyn następuje kolejny wybuch. Po kilku latach do Strefy docierają stalkerzy - śmiałkowie poszukujący artefaktów, dziwnych przedmiotów i skarbów, które chętnie kupują przeróżne organizacje. Gracz wciela się w stalkera przemierzającego Strefę w poszukiwaniu tego typu przedmiotów. Musi eliminować wszystkich, którzy staną mu na drodze i stanowią zagrożenie. Inni stalkerzy są dla niego konkurencją, ale można z nimi współpracować i handlować.