Wojska USA stacjonują w dwóch trzecich wszystkich państw na świecie. Dla części z tych państw tego już za wiele. Terroryści przedstawiają ultimatum: Blacklist - śmiercionośną "czarną listę" nasilających się ataków wymierzonych w interesy Stanów Zjednoczonych. Sam Fisher jest dowódcą nowo utworzonego oddziału, 4. Eszelonu (4th Echelon): tajnej jednostki odpowiadającej wyłącznie przed prezydentem Stanów Zjednoczonych. Sam i jego ekipa muszą odszukać terrorystów za pomocą wszelkich dostępnych środków i powstrzymać odliczanie, zanim skończy się czas.

Dzięki trybowi Zabijania w ruchu (Killing In Motion) Sam może jednym płynnym ruchem oznaczyć i wyeliminować z zabójczą precyzją wielu przeciwników jednocześnie. Aktywny sprint (Active Sprint) pozwala mu natomiast na łatwe i płynne przemieszczanie się po otoczeniu, wspinanie na ściany i przeskakiwanie nad przeszkodami oraz osiąganie kolejnych celów.Sam znowu ma swój taktyczny kombinezon i gogle, jest też bardziej niebezpieczny niż kiedykolwiek wcześniej. Jako jedyny tajny agent mogący działać ponad prawem wykorzystuje bezlitosne metody przesłuchań w celu uzyskania informacji kluczowych dla zapobieżenia kolejnemu atakowi z Blacklist. Tropiąc terrorystów na całym świecie, Sam zawita do wielu egzotycznych miejsc oraz do różnych miast w Stanach, bezustannie ścigając się z czasem i próbując odkryć, kto stoi za terrorystyczną "czarną listą".

Gra Blacklist zawiera wiele nowości opartych na korzeniach serii. Gracze będą mogli korzystać z różnych wariacji na temat znanego z poprzednich części sprzętu, w tym przerobionymi klasycznymi rodzajami broni. Infiltruj komórki terrorystyczne przy pomocy nowych gadżetów, takich jak ulepszona kamera przewodowa (snake cam) czy trójwirnikowa mini-sonda (micro-trirotor drone), dzięki której Sam może przeprowadzić zwiad, zdalnie oznaczyć cele, odwrócić uwagę przeciwników, czy nawet zdetonować ją z mocą granatu. W Blacklist powróci również lubiane przez fanów wyposażenie, takie jak pociski rażące prądem (sticky shocker), zaś do brutalnej walki w zwarciu gracze będą mogli wykorzystać zakrzywiony nóż Karambit.