Spider-Man: Web of Shadows to gra zręcznościowa, nie nawiązująca do żadnego z filmów z Peterem Parkerem.

Akcja toczy się na Manhattanie - tak jak w poprzednich grach z Człowiekiem-Pająkiem w roli głównej. Tym razem Nowy Jork opanowały groźne symbionty, infekujące tajemniczą substancją ludzi i otoczenie. Aby uratować miasto przed zagładą, nasz superbohater po raz kolejny musi stanąć do walki ze złem, korzystając z pomocy dawnych znajomych - zarówno tych dobrych, jak i złych (w zależności od wyboru dokonywanego przez gracza) oraz obywatelskiej organizacji S.H.I.E.L.D.

Gra pozwala na swobodne poruszanie się po mieście - autorzy pozwolili, aby walki prowadzone przez Spider-Mana odbywały się również na ścianach budynków. Nasz bohater przed potyczką ma wybór pomiędzy strojami (czerwony ubiór zapewnia zwinność, czarny dodaje nadludzką siłę) i w trakcie gry może je ulepszać.