W piątej części popularnej serii bijatyk (a właściwie szóstej, licząc Soul Edge wydane na automaty i PSOne) autorzy przeprowadzili swoistą zmianę pokoleniową, oddając do dyspozycji graczy ponad 26 wojowników, w tym wielu zupełnie nowych. Zgodnie z trendem zapoczątkowanym w Soulcalibur II, w grze pojawili się również goście znani z innych gier, między innymi Ezio z serii Assassin's Creed.

Tym razem głównymi protagonistami są Patroklos i Pyrrha, potomstwo Sophitii, wokół którego zbudowana została baza historii trybu Story. Oboje znaleźli się pod wpływem Soul Edge’a – o ile jedno z rodzeństwa walczy po stronie dobra, o tyle drugie reprezentuje zło. Wstępem do historii jest outro Siegfrieda Schtauffena z Soulcalibur IV, któremu ostatecznie udało się zwyciężyć Nightmare’a (i przy okazji pozbawić wszelkiej mocy miecze Soul Edge i Soul Calibur, występujące w "piątce" pod postacią krótkich mieczy)