Tym razem głównymi protagonistami są Patroklos i Pyrrha, potomstwo Sophitii, wokół którego zbudowana została baza historii trybu Story. Oboje znaleźli się pod wpływem Soul Edge’a – o ile jedno z rodzeństwa walczy po stronie dobra, o tyle drugie reprezentuje zło. Wstępem do historii jest outro Siegfrieda Schtauffena z Soulcalibur IV, któremu ostatecznie udało się zwyciężyć Nightmare’a (i przy okazji pozbawić wszelkiej mocy miecze Soul Edge i Soul Calibur, występujące w "piątce" pod postacią krótkich mieczy).

Pod względem mechaniki rozgrywki Soulcalibur V eksploatuje sprawdzone rozwiązania, jednakże twórcy zdecydowali się na pewne zmiany, mające na celu uproszczenie zabawy. Wyprowadzanie najtrudniejszych technik jest teraz bardziej intuicyjne, dzięki czemu rozgrywka zyskała na dynamice i widowiskowości. Ponadto w grze powraca edytor postaci oraz tryb rozgrywki wieloosobowej (przez Internet i na wspólnym ekranie).