Zasłynęła z ról krzykliwych, nieco wulgarnych bohaterek z włoskich przedmieść, biednych dziewczyn z ludu. Pierwszy wielki sukces odniosła rola w filmie Złoto Neapolu w 1954 roku. Choć w 1958 przyjechała do Hollywood i występowała w wielu amerykańskich produkcjach, kluczową rolę w jej karierze odegrała współpraca z włoskim reżyserem Vittorio De Siką. Za rolę w jego Matce i córce(1960) otrzymała Oscara (jako druga Włoszka i pierwsza w historii aktorka za rolę filmie nieanglojęzycznym) oraz nagrodę aktorską w Cannes.

Następnie wystąpiła w wielokrotnie nagradzanych komediach De Siki: Wczoraj, dziś, jutro (1963) i Małżeństwo po włosku (1964, nominacja do Oscara). W obydwu filmach partnerował jej Marcello Mastroianni, z którym Loren stworzyła stały ekranowy duet. Zagrali razem w 13 filmach na przestrzeni 40 lat.

W czasie swojej kariery, trwającej już 60 lat, współpracowała z wieloma znanymi reżyserami zarówno z Włoch, jak i z Hollywood. Byli wśród nich m.in. Mario Monicelli, Ettore Scola, Dino Risi, Mario Camerini,Charlie Chaplin, Sidney Lumet, George Cukor, Michael Curtiz, Anthony Mann i André Cayatte.

W 1991 otrzymała Oscara honorowego za całokształt twórczości.