Serious Sam HD: Drugie starcie - druga część gry akcji/FPS Serious Sam: The First Encounter. Gracze ponownie wcielają się w postać muskularnego komandosa „Sam Stone’a” i podążają historią będącą ścisłą kontynuacją fabuły części poprzedniej. Jednak tym razem, akcja nie toczy się w starożytnym Egipcie, a w Południowej Ameryce, Babilonie i Średniowiecznej Europie. Nie mniej jednak, podobnie jak w Serious Sam: The First Encounter spotkamy się tu z piramidami, lecz tym razem nie Egipskimi, a Azteckimi. Do dyspozycji bohatera oddano pokaźny asortyment broni, w którego skład wchodzą między innymi: karabin snajperski, miotacz ognia i piła łańcuchowa. Bardzo przyda się on podczas spotkań z zastępami nowych monstrów i przeciwników.

Twórcy zastosowali unowocześniony, bardziej efektowny i szczegółowy silnik graficzny, a do przejścia czeka dwanaście map w trybie single player. Gra posiada zaimplementowany bardzo rozbudowany tryb multiplayer (mod stworzony przez fanów gry, tj. „Seriously Warped Deathmatch” - wersja 3) zawierający ponad 20 map oraz pozwalający na grę do szesnastu osób równocześnie. Serious Sam: Drugie Starcie jest kompatybilny z modami i dodatkowymi mapami już istniejącymi (możliwość instalacji w nowym folderze lub tym istniejącym Serious Sam: The First Encounter).