Gracz w produkcji Japończyków z Grasshopper Manufacture poznaje historię Travisa Touchdowna, zwykłego otaku, którego życie kręci się wokół anime, gier wideo i wrestlingu. Po kupnie świetlnej katany na jednej z internetowych aukcji, kończą mu się pieniądze na zakup chociażby nowych filmów, więc po spotkaniu z niejaką Sylvią Christel w trakcie suto zakrapianej, barowej rozmowy, przyjmuje bez wahania zlecenie na uśmiercenie mordercy o pseudonimie Helter Skelter. Travis wywiązuje się z umowy, co też oto zapewnia mu jedenaste miejsce w rankingu zabójców. Główny bohater No More Heroes zdaje sobie wówczas sprawę, że ma szansę na dostać się na jej szczyt, tym samym zapewniając sobie dostatni żywot.

Miasto Santa Destroy z No More Heroes jest częściowo otwarte, a gracz obserwuje akcję z widoku zza pleców postaci. Na samym początku gracz trafia do miejscowego pośredniaka, gdzie czekają na niego różne zlecenia. Koszenie trawników, zmywanie graffiti ze ścian czy zbieranie kokosów z drzew, nie są zbyt prestiżowymi sposobami na zarobienie pieniędzy, jednak główny bohater musi to przeboleć. Po otrzymaniu świadectwa pracy, pojawia się już ciekawsza perspektywa, czyli płatne zlecenia na pomniejsze zabójstwa. W odróżnieniu od walk ze zwykłymi adwersarzami, starcia z bossami są dużo bardziej wymagające - na każdego wroga trzeba zastosować inną taktykę, a gra potrafi dotkliwie karać za błędy. Zabawne, że wersje na obie konsole różnią się znacznie pod względem cenzury.

Pod względem oprawy graficznej No More Heroes nawet jak na możliwości konsoli Nintendo prezentuje się bardzo przeciętnie. Udźwiękowienie trzyma za to wysoki poziom. Wprawdzie przez większą część przygody w tle przygrywa ten sam motyw, czasem przedstawiony w innym wariancie, tak wszelkie odgłosy towarzyszące rozgrywce brzmią bardzo dobrze.