Rola głównego bohatera w grze przypada tej samej postaci, którą prowadziliśmy w poprzednich częściach. Wspólnie z Johnnym Gatem oraz Shandie podejmuje on próbę utrzymania na powierzchni gangu Saints, którego potęga była tak wytrwale budowana w poprzednich odsłonach serii. Na przeszkodzie staje mu jednak międzynarodowy syndykat (ang. Syndicate) - zorganizowani gangsterzy, lubujący się w haraczach i wymuszeniach.

Ponadto o władzę nad miastem rywalizują trzy nowe gangi. Oprócz wymienionego już Syndykatu, są to: Morning Star (zamaskowani zapaśnicy), The Deckers (komputerowcy piorący pieniądze i specjalizujący się we włamaniach) oraz STAG (grupa finansowana przez rząd, mająca na celu zniszczenie pozostałych frakcji). Walka z nimi, a czasami również trudne pertraktacje, to esencja rozgrywki.

W grze nie brakuje interesujących misji. Gracz bierze udział m.in. w szalonym japońskim programie rozrywkowym, zasiada za sterami czołgu, a także bierze udział w przejażdżce po mieście w towarzystwie tygrysa. W niektórych zadaniach pojawia się możliwość wyboru jego zakończenia - przykładowo w akcji z wieżowcem można doprowadzić do jego przejęcia lub też wysadzenia w powietrze, a jacht wypełniony kobietami lekkich obyczajów zachowujemy albo też odsprzedajemy konkurencji.

Saints Row: The Third pozwala również korzystać z wielu zróżnicowanych rodzajów broni, strojów do przebrania, a także pojazdów. Środki zagłady oraz auta są podatne na ulepszanie, w czym specjalizują się warsztaty i zakłady. Montujemy w nich tłumiki, celowniki laserowe, a także poddajemy wozy wizualnemu oraz mechanicznemu tuningowi. W miarę rozwoju wypadków zdobywamy doświadczenie, które symbolizuje poziom respektu.

W Saints Row: The Third rozgrywkę toczy się w pojedynkę, lub też w towarzystwie kolegi/koleżanki. W grze brakuje standardowych trybów stawiających na rywalizację (do czego przyczyniła się ich mizerna popularność w Saints Row 2). Nie ma jednak tego, co by na dobre nie wyszło – dzięki tej decyzji, twórcy mogli w jak najlepszym stopniu dopracować główną kampanię.