Alternatywna historia przedstawiona w ramach II Wojny Światowej. Najbliżsi współpracownicy Hitlera prowadza w zamku Wolfenstein badania nad stworzeniem super-żołnierzy. Badania te uwidaczniają fascynacje Hitlera okultyzmem, idea wskrzeszenia umarłych (zombi) oraz modyfikacjami genetycznymi ludzkiego ciała. Wywiad aliantów informuje, ze Hitler nie ukończył jeszcze swojego dzieła, ale jest już bardzo, bardzo blisko, a tworzenie nieludzkich istot odbywa się już bez większych problemów. Nazywasz się B.J. Blazkowitz i podejmujesz się misji infiltracji zamku oraz pozbycia się zagrożenia, dzięki któremu III Rzesza ma realne szanse wygrać wojnę.

Jest to strzelanina z widoku z pierwszej osoby (z oczu), kontynuator (bardziej z racji tytułu, niż fabuły) kultowej, pierwszej tego typu gry. Na Gracza czeka spora ilość strzelania, jednak nie będzie miał do czynienia z bardzo szybka akcja. Przeciwnicy wykazują dość sporą inteligencje i nie idą „pod nóż”, a grający będzie miał także inne środki do dyspozycji, niż frontalny atak; części z przeciwników można się pozbyć w cichy sposób (np. zajść od tyłu z nożem w ręku), a nie mniej skuteczny. Istnieje także możliwość skorzystania z binokularów, dzięki którym możemy ocenić jak duże zagrożenie czeka nas opodal. Do zaliczenia jest 7 misji, na które składa się 39 poziomów. Niektóre z nich to zadania, w których trzeba wykazać się umiejętnością cichego, niedostrzeżonego przemykania się po levelu (elementy steath-action). Przyjdzie nam się posługiwać sporym arsenałem broni w skład, którego wchodzą prawdziwe bronie używane podczas II W.S. (karabiny, miotacz ognia, czy pistolety) jak i unowocześnione sprzęty rodem z filmów science-fiction. Przeciwnicy wykazują się dużą różnorodnością – od zwykłych żołnierzy po mutanty, szkielety, czy zombi. Każdy poziom skrywa w sobie spora ilość sekretnych lokacji, a odnajdowanie ich jest premiowane bonusami w postaci extra życia czy amunicji. Gra wykorzystuje zmodyfikowany engine Quake III Arena.

Dodatkowo wersja na Xboxa umożliwia grę do 16-tu osób w trybie multiplayer w Internecie za pomocą systemu Xbox Live! Lub tez w sieci lokalnej (system link-kabel). Istnieje możliwość gry w trybie cooperative dla dwóch Graczy na jednej konsoli (opcja podzielonego ekranu). Na Xboxie można ujrzeć też ekskluzywną broń – shotgun.