Resistance: Retribution jest grą akcji, ukazaną z perspektywy trzeciej osoby, która jest swoistym uzupełnieniem serii znanej z Playstation 3 (Resistance: Fall of Man i Resistance 2).

Mamy tu do czynienia z kontynuacją fabuły z Fall of Man. Wcielamy się w postać byłego żołnierza brytyjskiej piechoty morskiej - Jamesa Graysona. Nasz bohater, jako jeden z członków tytułowego ruchu oporu, toczy nieustanną walkę z Chimerą – rasą obcych, która nie dość, że najechała Ziemię, to jeszcze próbuje ją skolonizować, poprzez transformację istot ludzkich.

Grayson to postać szczególnie zdeterminowana – musiał zabić własnego brata, który został poddany takiej właśnie przemianie.