Resistance 2 to kontynuacja popularnej strzelaniny FPP, która trafiła wyłącznie na PS3. Pierwsza część była tytułem startowym tej konsoli i spotkała się z dobrym przyjęciem. Połączenie klimatów rodem z II wojny światowej (która w grze jednak nie wybuchła) z najazdem na ludzkość zmutowanych pod wpływem wirusa Chimer przypadło do gustu graczom, dlatego też powstał sequel oferujący znaczne rozwinięcie rozwiązań znanych z poprzedniczki.

Główny bohater nazywa się Nathan Hale i jest odporny na rozsiewanego przez mutanty wirusa. Akcja opowiada o wydarzeniach, jakie nastąpiły tuż po zakończeniu historii ukazanej w części pierwszej. Żołnierz zostaje schwytany przez tajemniczą organizację, która bada ludzi nieulegających chorobie. W trakcie transportu do amerykańskiej bazy, samolot zostaje zestrzelony. Nathan dociera jednak do wybrzeża Stanów Zjednoczonych, a następnie w ramach projektu „sentinels” przygotowuje się do dalszej walki z Chimerą. Wkrótce następuje zmasowany atak najeźdźcy na amerykański kontynent.