Fabuła przenosi nas do okresu powstania organizacji BSAA zwalczającej wirus "T" na całym świecie. Akcja toczy się na statku, który nagle zostaje opanowany przez ów wirus, w wyniku czego ginie spora część załogi, zamieniając się w krwiożercze bestie. Prócz statku dane nam będzie spenetrować małe portowe miasteczko oraz jego okolice.

Mechaniką, gra przywodzi na myśl pierwsze trzy odsłony cyklu, co oznacza 100%'owy survival horror, w którym esencją rozgrywki są mroczne zagadki oraz eksploracja świata. Oczywiście nie oznacza to, że w grze zabraknie akcji, po prostu położono na nią mniejszy nacisk. Stworzono system pozwalający sprawować pełną kontrolę nad postacią dzięki czemu możemy strzelać, a jednocześnie poruszać się. Jest to bardzo wygodne rozwiązanie, którego brakowało w dotychczasowych odsłonach serii. W wyniku jego wprowadzenia podniesiono też poziom trudności.