Akcja opisywanej gry osadzona została przed wydarzeniami opowiedzianymi w pierwszej części Resident Evil . Oddział specjalny o kryptonimie S.T.A.R.S. wysłany zostaje do Raccoon City w celu potwierdzenia informacji o obecności dziwnych stworów panoszących się po ulicach miasteczka. Sympatyków serii zainteresuje z pewnością fakt, iż w RE0 przedstawione zostały losy ekipy Bravo. Co ciekawe, drużyna ta nigdy nie dotarła na miejsce. Śmigłowiec, którym podróżowali członkowie S.T.A.R.S. rozbił się bowiem w okolicznym lesie. Jedną z dwóch głównych postaci opisywanej produkcji jest znana z pierwszej części Resident Evil Rebecca Chambers. Drugim grywalnym herosem jest Billy Coen. Dwoje głównych bohaterów trafia do opanowanego przez zombiaki pociągu. W ramach ciekawostki warto dodać, iż w trakcie zabawy gracz poznaje wiele szczegółów odnośnie znanej miłośnikom serii korporacji Umbrella oraz samego wirusa odpowiedzialnego za przerażające mutacje.

Właściwa gra różni się nieco od pozostałych reprezentantów kultowej sagi. Resident Evil 0 w znacznym stopniu opiera się na współpracy pomiędzy wspomnianymi wcześniej postaciami. Pomimo tego, iż w danej chwili sterujemy tylko jednym bohaterem, to w każdej chwili możemy go zmienić. Element ten ma kluczowy wpływ na przebieg rozgrywki. Każda z postaci ma bowiem mocne i słabe strony. Cała zabawa polega na tym, aby odpowiednio je wykorzystać. Przykładowo, Billy jest znacznie silniejszy, przez co przydaje się w trakcie walk czy przy podnoszeniu lub przesuwaniu cięższych przedmiotów. Autorzy gry zadbali również o odpowiedni poziom interakcji pomiędzy samymi postaciami. Rebecca i Billy mogą wymieniać się przedmiotami. Istnieje również możliwość wydawania prostych rozkazów, np. pozostania na chwilę w ściśle określonym miejscu. Współpraca w drużynie jest również niezbędna do zaliczenia niektórych zagadek. One same nie są jednak zbyt skomplikowane. Pod tym względem gra prezentuje zbliżony poziom do swoich poprzedników. Na uwagę zasługuje również możliwość dowolnego upuszczania przedmiotów w wybranych przez siebie miejscach. W poprzednich grach z serii obiekty mogły być jedynie składowane w specyficznych skrzyniach.

Oprawa audiowizualna gry prezentuje bardzo wysoki poziom. Opisywany tytuł wygląda podobnie do remake’u pierwszej części Resident Evil . Na uwagę zasługują zarówno modele głównych postaci, jak i wyjątkowo ładnie zrealizowane otoczenie. Całości dopełniają liczne scenki przerywnikowe (pełnoprawne lub stworzone na silniku gry).

Wersja przeznaczona na konsolę Wii charakteryzuje się dodatkowym wsparciem dla obsługi Wiilota, aczkolwiek możliwe jest także wykorzystanie w trakcie rozgrywki zwykłego pada.