RE6 rezygnuje z dokonań dwóch poprzednich części, do łask powracają więc zombie i tajemniczy wirus. Gracz staje w obliczu globalnego zagrożenia atakami bioterrorystycznymi w kampaniach pokazujących losy trzech postaci: Leona Kennedy'ego podczas śledztwa na temat epidemii w Tall Oaks w USA, Chrisa Redfielda w pogoni za tajemniczą kobietą, która doprowadziła do śmierci wielu ludzi z jego oddziału oraz Jake'a Mullera - najemnika i syna Alberta Weskera, głównego antagonisty z poprzednich epizodów. W zależności od tego, którą historię rozpoczniemy, gra przyjmie nieco inny charakter – na przykład podczas rozgrywki Leonem stanie się bardziej survival-horrorem, a gdy wcielimy się w Chrisa, shooterem.