Akcja piątej części gry została umieszczona 10 lat po zniszczeniu Raccoon City, czyli w 2008 roku. Wraz z Chrisem Redfieldem odwiedzamy gorącą Afrykę – miejsce pochodzenia tajemniczego wirusa o nazwie T-virus.

Dalekowschodni developerzy zrezygnowali ze statycznej kamery, prezentującej bieg wydarzeń niczym w archaicznych pecetowych produktach spod znaku Alone in the Dark. Teraz postać głównego bohatera obserwujemy z tyłu, czyli dokładnie tak samo, jak w typowych trójwymiarowych grach akcji. Pewnej zmianie uległo także środowisko, ponieważ zwiedzamy m.in. osadę pośród piasków pustyni w ciągu dnia. Rzecz jasna kluczowym elementem zabawy pozostał strach, powodowany najczęściej przez rozmaite maszkary. Standardowo protagonista dysponuje szeregiem różnych rodzajów broni, aby móc bezproblemowo radzić sobie z przeważającym liczebnie przeciwnikiem – arsenał obejmuje np. nóż, shotgun, pistolet, karabin maszynowy czy granaty.

Wyznaczenie Sony PlayStation 3 i Microsoft Xbox 360, jako docelowych platform sprzętowych, pozwoliło twórcom z Capcom na przygotowanie niezwykle szczegółowej oprawy graficznej, generowanej w czasie rzeczywistym przy prędkości sześćdziesięciu klatek animacji na sekundę. Spore wrażenie wywiera na widzu wygląd wirtualnego otoczenia, bowiem można dostrzec realistyczne tekstury, dynamiczną grę światła i cienia, sugestywne efekty atmosferyczne etc. Równie wysoki poziom wykonania prezentują modele postaci – u głównego bohatera obserwujemy przykładowo naturalny zarost, a momentami nawet lekko podkrążone oczy. Warto zauważyć, że omawiany tytuł jest zarazem pierwszą odsłoną serii Resident Evil, udostępnioną posiadaczom stacjonarnej konsoli ze stajni Billa Gatesa.