Akcja Size Matters toczy się w znanym już z poprzednich odsłon serii futurystycznym świecie. Tym razem przygoda sama dopada naszych bohaterów, podczas gdy ci beztrosko spędzają wakacje na plaży. Odpoczynek zakłóca pojawienie się dziewczyny, która niedługo potem zostaje porwana. Oczywiście dzielni bohaterowie szybko wyruszają na ratunek uprowadzonej. I w tym momencie dają się wciągnąć w o wiele większą aferę, niż początkowo na to wygląda. Wraz z Ratchetem i Clankiem przemierzamy kosmos, wypełniając różnorakie zadania i próbując uratować galaktykę przed niebezpieczeństwem.

W grze przychodzi nam siać zniszczenie przy pomocy obydwu tytułowych postaci. Do naszej dyspozycji oddane zostały rodzaje broni zarówno już dobrze znane fanom serii Ratchet & Clank, jak i zupełnie nowe – na przykład Blitz Cannon czy Agents of Doom. W Size Matters mamy też możliwość naprawy i modyfikacji naszego pancerza oraz uzbrojenia, co pozwala nam na dostosowanie sprzętu do coraz bardziej wymagających etapów. Żeby było jeszcze ciekawiej, przychodzi nam skorzystać z oryginalnych gadżetów takich jak Sprout-O-Matic, który pozwala na kontrolowanie roślin.