Akcja Quake IV rozpoczyna się tuż po zakończeniu drugiej części, wydanego w 1997 roku programu. Bezimienny komandos, który samotnie postanowił przemierzyć planetę Stroggów, ostatecznie pokonał głównego przeciwnika – Makrona. Bolesny cios, jaki został zadany rasie obcych nie przypieczętował jednak ich klęski. Niedobitki żołnierzy wroga przegrupowały się i stworzyły nowe, realne zagrożenie. Na dodatek Stroggowie powołali do życia nowego Makrona, znacznie bardziej niebezpiecznego, niż ich dotychczasowy lider. Do akcji wkracza specjalna grupa komandosów, kryjąca się pod kryptonimem Rhino Squad. Jej zadanie jest proste: raz na zawsze pozbyć się obcych.
Podobnie jak to miało miejsce w części drugiej, także teraz rozgrywka koncentruje się na trybie dla jednego gracza. Matthew Kane – bo tak nazywa się komandos, w którego rolę się wcielimy – będzie musiał polegać nie tylko na swoich umiejętnościach w operowaniu bronią, ale również zdać się na pomóc kolegów, którzy wezmą aktywny udział w kampanii przeciwko Stroggom. Mimo ogromnego ładunku akcji, rozgrywającej się zarówno na otwartej przestrzeni, jak i w klaustrofobicznych korytarzach instalacji obcych, w Quake IV pojawią się również proste zadania, polegające np. na przeniesieniu przedmiotu z jednego miejsca do drugiego, itp. – zupełnie jak w starszym o osiem lat bracie.
W grze pojawił się silny wątek eksperymentów medycznych przeprowadzanych przez Stroggów na ludziach. Podczas zmagań, schwytany Kane sam staje się ofiarą dyskusyjnych moralnie zabiegów, dzięki czemu uzyskuje specjalne implanty, pozwalające mu siać jeszcze większe zniszczenie. W kwestii tradycyjnych broni nie dokonano drastycznych zmian. Wróciły stare i dobre środki zagłady, np. Nailgun, Hyper Blaster, Railgun, Shotgun, a także Lightning Gun, czyli destrukcyjny miotacz energii, który pojawił się w pierwszej odsłonie programu.
Również wizerunki przeciwników to powrót do korzeni. Powrócą doskonale znani wrogowie: Berzerkerzy, Gunnerzy i Grunty. W trakcie zmagań zobaczymy również upiorne postacie odpowiedzialne za eksperymenty medyczne, potężnych bossów i samego Makrona – ogromnego robota, pokrytego żywą tkanką.
Tryb gry: single / multiplayer
