Akcja Quake IV rozpoczyna się tuż po zakończeniu drugiej części, wydanego w 1997 roku programu. Bezimienny komandos, który samotnie postanowił przemierzyć planetę Stroggów, ostatecznie pokonał głównego przeciwnika – Makrona. Bolesny cios, jaki został zadany rasie obcych nie przypieczętował jednak ich klęski. Niedobitki żołnierzy wroga przegrupowały się i stworzyły nowe, realne zagrożenie. Na dodatek Stroggowie powołali do życia nowego Makrona, znacznie bardziej niebezpiecznego, niż ich dotychczasowy lider. Do akcji wkracza specjalna grupa komandosów, kryjąca się pod kryptonimem Rhino Squad. Jej zadanie jest proste: raz na zawsze pozbyć się obcych. Podobnie jak to miało miejsce w części drugiej, także teraz rozgrywka koncentruje się na trybie dla jednego gracza. Matthew Kane – bo tak nazywa się komandos, w którego rolę się wcielimy – będzie musiał polegać nie tylko na swoich umiejętnościach w operowaniu bronią, ale również zdać się na pomóc kolegów, którzy wezmą aktywny udział w kampanii przeciwko Stroggom. Mimo ogromnego ładunku akcji, rozgrywającej się zarówno na otwartej przestrzeni, jak i w klaustrofobicznych korytarzach instalacji obcych, w Quake IV pojawią się również proste zadania, polegające np. na przeniesieniu przedmiotu z jednego miejsca do drugiego, itp. – zupełnie jak w starszym o osiem lat bracie.