Punch-Out!! to kontynuacja znanej serii gier bokserskich  a zarazem ich rozwinięciem. Ponownie wcielamy się w ambitnego młodzieńca zwanego Little Mac. Bohater ma zamiar zostać wielkim bokserem. Żeby tego dokonać musi oczywiście pokonać szereg nieco zwariowanych przeciwników, by na samym końcu zmierzyć się z aktualnym, bardzo silnym mistrzem. Oprócz Little Maca podczas zabawy spotykamy się z takimi postaciami jak Glass Joe (niezwykle słaby francuski bokser), King Hippo (pochodzący z tropikalnej wyspy Hippo), Von Kaiser oraz Doc Louis (trener). W dość znacznym stopniu rozbudowano całą historię i tło fabularne.Autorzy przygotowali dwa tryby sterowania. Pierwszy z nich nawiązuje do starszych, klasycznych części gry, a drugi wykorzystuje możliwości kontrolerów Wii Remote. Bokser może zadawać kilka rodzajów ciosów (z lewej lub prawej strony) oraz unikać ataków przeciwników (wychylając się odpowiednio) lub blokować je. Specjalnym dodatkiem są tak zwane Star Punches, czyli pojedyncze uderzenia zadające więcej obrażeń. Możemy je wykonywać tylko po odpowiednim naładowaniu „mocy” bohatera. Tytuł charakteryzuje się też koniecznością wykonywania ruchów i uderzeń w bardzo precyzyjny sposób. Gra została opracowana przy wykorzystaniu technologii cel-shading, dzięki czemu zarówno tła jak i postacie wyglądają bardzo komiksowo.