Nasza sytuacja wydaje się na starcie cokolwiek beznadziejna, gdyż najeźdźcy dysponują nie tylko przewagą liczebną, lecz także zaawansowaną technologią militarną. Tymczasem główny bohater rozpoczyna przygodę, wyposażony jedynie w konwencjonalny karabin. Wraz z rozwojem akcji i odnoszonymi sukcesami zdobywamy jednak lepsze uzbrojenie i w ten sposób przechylamy szalę zwycięstwa na naszą stronę. Oczywiście cały czas musimy radzić sobie z przeróżnymi oponentami – począwszy od błyskawicznie przemieszczających się „skorpionów”, a skończywszy na humanoidalnych piechociarzach.

Podstawowym wariantem zabawy w Resistance: Fall of Man jest obszerna kampania single player, aczkolwiek twórcy zadbali też o opcję multiplayer. Przede wszystkim możemy uruchomić tryb współpracy w parze na podzielonym ekranie albo spróbować swoich sił w czteroosobowej rywalizacji również w systemie split screen. Dodatkowo zaimplementowano obsługę połączenia internetowego, pozwalającą na uczestnictwo w rozgrywce kilkudziesięciu użytkownikom.