W trzeciej części Dead Space ponownie wcielamy się w postać Issaca Clarke’a – inżyniera zakutego w pancerz RIG (Resorce Intergration Gear), walczącego z plagą nekromorfów (ludzi zarażonych przez nieznanego, kosmicznego wirusa) za pomocą zdobycznych, często improwizowanych broni, będących bardziej jego narzędziami pracy, niż faktycznym orężem.

Dead Space 3 rzuca nas na Tau Volantis - lodową planetę, gdzie Issac Clarke (po ucieczce ze Sprawl - stacji orbitującej nad największym księżycem Saturna, Tytanem), wraz z sierżantem Johnem Carverem (nową postacią w uniwersum), mają zamiar powstrzymać zarazę nekromorfów raz na zawsze.

Chociaż gra zachowuje swoje kluczowe elementy, takie jak utrzymany w holograficznej konwencji interfejs czy potrzeba strategicznego rozczłonkowywania przeciwników (możliwe jest odstrzelenie każdej kończyny czy głowy), rozgrywka poddana została gruntownej renowacji. Widoczne jest silne odejście w stronę produkcji bardziej wypełnionej akcją, aniżeli strachem i ciągłym zaszczuwaniem gracza.

Zaimplementowany system kooperacji drop-in/drop-out (umożliwiający drugiemu graczowi „wskoczenie” do rozgrywki w dowolnym jej momencie), również nie stanowi ukłonu w stronę pierwszej części serii, mającej najwięcej wspólnych mianowników z gatunkiem survival horroru, jednak zapewnia zupełnie odmienne doświadczenia podczas rozgrywki – grając samotnie pozbawieni jesteśmy obecności Carvera nie tylko podczas gry, ale i również w przerywnikach filmowych. Co więcej, sytuacje, w których znajduje się jedna postać, mogą okazać się zgoła odmienne od tarapatów, w które wpadnie druga (kiedy Issac walczy o wyswobodzenie Carvera z halucynacji narzuconej przez zainfekowanych, ten odpierać musi ataki wyimaginowanych przeciwników).

Poza wspomnianą kampanią dla pojedynczego gracza, którą rozegrać można we współpracy z drugą osobą (na podzielonym ekranie bądź przez Internet), Dead Space 3 nie posiada żadnego innego trybu rozgrywki przez sieć. Znany z drugiej części serii tryb Multiplayer, w którym to gracze wcielają się w zainfekowanych po jednej, a w ochronę stacji Sprawl po drugiej stronie, nie pojawia się w kontynuacji.