W Catherine gracz wciela się w Vincenta, 32-letniego faceta, pozbawionego złudzeń co do sukcesów w miłości oraz karierze zawodowej. Od pięciu lat pozostaje on w nieudanym związku ze swoją rówieśniczką Katherine, która wbrew jego oczekiwaniom pragnie jak najprędzej sformalizować ich związek. Nieoczekiwanie, przesiadując w swym ulubionym pubie, Vincent spotyka tajemniczą Catherine, którą zaprasza do swego mieszkania. Upojne chwile okazują się początkiem dramatu – każdej kolejnej nocy nawiedzają go koszmary, w trakcie których salwuje się ucieczką przed straszliwymi bestiami. W mieście plotkuje się, że umysłami młodych mężczyzn zawładnął demon, doprowadzający podczas snu do ich śmierci. Vincent, próbujący poukładać swoje relacje z Catherine i Katherine, podejmuje próbę rozwikłania zagadki.

Catherine to niecodzienna przygodówka. Rozgrywka w niej podzielona została na trzy etapy. W pierwszym z nich, tzw. Stray Sheep, gracz przebywa we wspomnianym pubie, w którym prowadzi rozmowy z różnymi ludźmi. W kolejnym, czyli Drama, stara się utrzymać poprawne relacje z dziewczynami (Catherine oraz Katherine). Z kolei w trybie Nightmare kontroluje Vincenta, walcząc o jego życie podczas wypełnionych akcją sekwencji, w trakcie których pokonuje skomplikowane zręcznościowe etapy. Przesuwając i likwidując różnego rodzaju skrzynie, unika pułapek i olbrzymich demonów, starających się nadziać go m.in. na widelec. W zmaganiach towarzyszą mu inni mężczyźni znajdujący się w pułapce koszmarów (przebierający postać baranów).