W opisywanej strzelance prowadzimy działania na terenie ogarniętej wojną domową Kolumbii. Sympatyzujący ze Stanami Zjednoczonymi rząd tego kraju znalazł się bowiem na celowniku lokalnego kartelu narkotykowego. Do akcji przystępuje tytułowy oddział „Duchów”, z zadaniem zapewnienia bezpieczeństwa tutejszym władzom oraz pozbycia się wszystkich rebeliantów. Przygotowana przez producentów podstawowa kampania singleplayer składa się z ośmiu misji, powiązanych ze sobą wątkiem fabularnym. Oprócz tego dodano poziomy znane z gry Island Thunder. W tym przypadku działania prowadzimy na terenie Kuby. Jak na serię Ghost Recon przystało, kolejne poziomy są odpowiednio rozbudowane. Pomyślne wykonanie każdej misji niejednokrotnie zajmuje nawet kilka godzin.