Ghostbusters jest grą akcji, w której wydarzenia obserwujemy z perspektywy trzeciej osoby. To kontynuacja dwóch przebojów kasowych z lat osiemdziesiątych poprzedniego wieku, w których to trójka naukowców i parapsychologów oraz ich czarnoskóry pracownik Winston Zeddemore stawia czoła niebezpieczeństwom z zaświatów. Łapacze duchów, tak w skrócie można opisać fach, którym się zajmują na co dzień.

Akcja gry rozpoczyna się w 1991 roku, w dwa lata po pokonaniu ducha krwawego, XVI-wiecznego tyrana Vigo (fabuła cz.2 filmu). Nowy Jork w ciągu tego czasu zmienił się nie do poznania. Panuje moda na Gozera (był on głównym antagonistą w pierwszej części filmu), a niektóre z duchów (Piankowy Marynarzyk) stały się bohaterami seriali animowanych w telewizji.

Peter Venkman (w filmowej roli postać odgrywana przez Billa Murraya), Raymond Stantz (Dan Aykroyd), Egon Spengler (Harold Raims) i Winston Zeddemore (Ernie Hudson), powracają, aby po raz kolejny ratować Nowy Jork przed grożącą mu plagą duchów. Gracz wciela się tutaj w rolę nowego członka ekipy, młodego i niedoświadczonego rekruta, który powoli, wraz z rozwojem akcji, wprowadzany jest w arkany zawodu.

Złapanie ducha nie należy do łatwych czynności. Aby unieszkodliwić delikwenta należy najpierw go wytropić, dlatego też bohaterom często przychodzi eksplorować mroczne katakumby, upiorne cmentarze i inne miejsca, do których normalnie by nie weszli. Ponadto każdy z członków grupy nosi na plecach protonowy plecak, którego zadaniem jest dostarczanie odpowiedniej energii do wysyłających elektronowe wiązki karabinów, będących podstawową bronią w walce z duchami. Do ich dyspozycji oddano również pułapki, urządzenia wykrywające zjawiska paranormalne, ektogogle itp. Za każdego złapanego ducha otrzymujemy pieniądze mogące posłużyć do upgrade’owania posiadanych gadżetów.

Wirtualnym postaciom głosu użyczają aktorzy znani z filmów fabularnych, zaś za główną koncepcję gry, jej fabułę i dialogi odpowiada sam Dan Aykroyd i Harold Raims.