Głównym protagonistą gry Prototype jest Alex Mercer, młody naukowiec (dowiadujemy się tego już na samym początku zabawy), który w wyniku dziwacznych eksperymentów armii USA z zabójczym wirusem stał się wybrykiem natury obdarzonym niezwykłymi mocami. Teraz zaszczuty, dotknięty amnezją bohater musi rozwikłać zagadkę swojej przeszłości. Na szczęście nie jest sam. W sukurs przyjdzie mu Dana – siostra i wścibska dziennikarka w jednej osobie. Polem naszych działań będzie Manhattan, który niestety padł ofiarą biologicznego kataklizmu. Mieszkańcy zostali zainfekowani tajemniczym wirusem. Tak, tym samym który dał naszemu "prototypowi" nadludzkie umiejętności. Historię Alexa opowiedziano w formie retrospekcji. To po prostu 18 dni z życia głównego bohatera, który desperacko próbuje dotrzeć do sedna sprawy i rozwiązać całą intrygę. Z każdą misją (dniem) Manhattan pogrąża się w coraz większym chaosie.