Gracze wcielają się w członków zorganizowanego gangu przestępców. Akcja osadzona jest w mieście Waszyngton, a fabuła koncentruje się na serii niebezpiecznych zleceń otrzymywanych za pomocą systemu CRIMENET. W misjach bierze udział maksymalnie czterech graczy. Gra oferuje szereg różnorodnych typów zadań, wśród których oprócz typowych napadów znajdziemy również m.in. porwania czy przewóz narkotyków. Grywalne postacie podzielone zostały na cztery specjalizacje (Mastermind, Enforcer, Ghost oraz Technician). Każda z nich ma własne drzewko umiejętności oraz korzysta z właściwego dla siebie ekwipunku.

Rozgrywka w PayDay 2 nastawiona jest na kooperację - ścisła współpraca z kolegami z gangu jest niezbędna o osiągnięcia sukcesu. W realizacji misji przeszkadzają strażnicy, policjanci, agenci FBI, oddziały SWAT oraz inni przestępcy. Wielokrotne wykonywanie tych samych zadań nie nudzi, ponieważ przygotowano je tak, aby za każdym razem przebiegały nieco inaczej. Umożliwia to losowość eventów oraz miejsca ustawienia kontrolowanych przez AI przeciwników. Wpływ na przebieg rozgrywki mają także zakupy przed misjami, pozwalające nabyć np. kody otwierające drzwi lub zapewnić sobie szybką ucieczkę z miejsca przestępstwa helikopterem. W porównaniu z pierwowzorem znacznemu ulepszeniu uległa sztuczna inteligencja. Wrogowie są teraz bardziej wymagającymi przeciwnikami i potrafią korzystać z wielu pomysłowych strategii. Za udane ukończenie zleceń otrzymujemy dodatkowy ekwipunek. Rozgrywkę wzbogaca system modyfikowania uzbrojenia oraz ubioru postaci.