W Painkiller: Resurrection wcielamy się rolę Dzikiego Billa Shermana, zabójcy działającego na zlecenie CIA i wysoko postawionych urzędników państwowych. Właśnie ci ostatni zlecają Dzikiemu Billowi intratne zadanie, które bardzo szybko komplikuje się i wymyka spod kontroli bohatera. Mogłoby się wydawać, że banalna likwidacja politycznego rywala zleceniodawców Billa będzie przysłowiową kaszką z mleczkiem.

I tak też było – przynajmniej do momentu, kiedy w pobliże służbowego pojazdu, należącego do celu Shermana, nie podjechał szkolny autobus wypełniony gromadką dzieciaków. Bomba podłączona do stacyjki wybuchła z chwilą przekręcenia kluczyka. W efekcie śmierć poniosły nie tylko dzieci i polityk, ale również Dziki Bill, który starał się powstrzymać całe zdarzenie. Śmierć protagonisty jest początkiem właściwej gry.

W Painkiller: Resurrection podtrzymana została zatem tradycja wcielania się w nieumarłych bohaterów, przed którymi stawiane jest zadanie rozprawienia się z przeważającymi siłami piekielnej armii. Tak było w jedynce, w której pomagaliśmy ukończyć ową misję Danielowi Garnerowi, a także w Overdose, gdzie mieliśmy okazję poznać zarówno wydarzenia sprzed jedynki, jak i te, mające miejsce po historii opowiedzianej w dziele People Can Fly.

W Resurrection akcję również osadzono w Czyśćcu, lecz tym razem wydarzenia mające w nim miejsce nabiorą zupełnie nowego znaczenia. Dziki Bill wyląduje bowiem w samym środku konfliktu pomiędzy siłami Nieba i Piekła. Gracz wykonuje misje dla obu frakcji, lecz finał historii nosi znamiona typowe dla Painkillera. Jego osiągnięcie wymaga rozprawienia się z ogromną liczbą przeciwników. Dokonujemy tego przy wykorzystaniu wielu rodzajów broni, w tym kultowego Painkillera.

Jedną z najistotniejszych zmian zastosowanych w Painkiller: Resurrection jest z pewnością wprowadzenie trybu kooperacji. W jego ramach gracze (maksymalnie dwóch) może ukończyć zarówno główną kampanię, jak i kilka dodatkowych poziomów, które zostaną opracowane z myślą o tejże opcji rozgrywki.
Produkcja oferuje także standardowy multiplayer , stanowiący jeden z głównych atutów cyklu Painkiller.

Painkiller: Resurrection powstał w oparciu o mocno zmodyfikowany silnik graficzny znany z jedynki. Wprowadzenie kilku nowości – w tym efektów takich, jak motion blur czy też dynamiczne oświetlenie – spowodowało, że produkcja straszy wyglądem jedynie w pozytywnym znaczeniu tego słowa. Za projekty wszelkich elementów oprawy graficznej odpowiada austriacki artysta Peter Siedl.