Przedstawione wOverdosewydarzenia częściowo rozgrywają się przed opowiedzianą w pierwszej części serii historią. Wcielamy się też w zupełnie nową postać. Podobnie jak wcześniej, fabuła odgrywa jednak zdecydowanie drugoplanową rolę, nie przeszkadzając w dokonywaniu masowej zagłady pojawiających się na ekranie stworów. Na graczy czeka tym razem około 40 różnych rodzajów demonów. Wiele z tych istot pojawia się po raz pierwszy, niektóre znane są już jednak z pierwszej części. Producent zadbał o nowych bossów, wzorowanych na tych z pierwszegoPainkillera. Przeciwnicy ci wyróżniają się więc zarówno ogromnymi rozmiarami, jak i dużą siłą zadawanych ciosów.

Przygotowana przez producentów gry kampania dla pojedynczego gracza składa się z szesnastu zupełnie nowych poziomów, które można pokonywać na kilku różnych poziomach trudności. Arsenał dostępnych broni poszerzony został o sześć nowych giwer. Gracz może również liczyć na zdecydowanie potężniejsze karty w zbieranej przez siebie i znanej z pierwszej części serii talii. W grze nie zabrakło odpowiednio rozbudowanego multiplayera. Producent rozszerzył między innymi opcje śledzenia swoich dotychczasowych poczynań. Multiplayer jest ponadto kompatybilny z mapami oraz trybami zabawy z pierwszej częściPainkillera. Wizualnie gra przypomina swojego poprzednika, choć dodano oczywiście wiele nowych efektów graficznych. Akcję w dalszym ciągu obserwujemy z perspektywy pierwszej osoby.