W Need for Speed: The Run wcielamy się w niejakiego Jacka, który jest winny pieniądze organizacji przestępczej znanej jako The Mob. Bohater może spłacić dług przez wygranie nielegalnego i niebezpiecznego wyścigu, rozgrywającego się na trasie od San Francisco do Nowego Jorku. Jack nie ma wyboru i musi wziąć udział w tej szalonej rywalizacji oraz dojechać na metę jako pierwszy. Od tego zależy przecież jego życie. 

Nielegalny wyścig przez USA został podzielony na niezwykle zróżnicowane odcinki. W kolejnych stanach ścigamy się na ulicach takich miast jak San Francisco, Nowy Jork, Las Vegas, Denver czy Detroit. Rywalizacja toczy się nie tylko w ogromnych metropoliach, ale też w wąskich kanionach czy na górskich trasach pokrytych śniegiem. Twórcy przygotowali w sumie 325 kilometrów dróg wzorowanych na prawdziwych lokacjach.

Sporym zaskoczeniem i nowością w The Run są sceny, w których wychodzimy z samochodu. Tego typu sekwencje są niezwykle dynamiczne i zostały zrealizowane za pomocą popularnych „quick-time eventów”. Gracz musi więc wciskać odpowiednie kombinacje klawiszy i w ten sposób popychać akcję do przodu. Dzięki fragmentom „pieszym” gra wyróżnia się na tle konkurencji i jednocześnie zyskuje bardziej filmowy klimat.