Przed rozpoczęciem rozgrywki dokonujemy wyboru drużyny spośród wszystkich występujących obecnie w NBA i prowadzimy ją przez cały sezon, aż do zdobycia trofeum Larry’ego O’Briena. Możemy również wziąć udział w pojedynczych meczach lub samej fazie play-off. Podobnie jak w poprzedniej odsłonie gry, udostępniono także szereg opcji menedżerskich, takich jak negocjowanie umów z zawodnikami czy prowadzenie szkoleń.

Największą nowością w NBA 2K12 jest tryb rozgrywki o nazwie NBA’s Greatest. Umożliwia on grę piętnastoma historycznymi zespołami, w których występują największe legendy amerykańskiej ligi koszykarskiej. Wśród nich znajdują się między innymi: Michael Jordan, Larry Bird, Magic Johnson, Kareem Abdul-Jabbar oraz Julius „Dr. J” Erving. Gracze mogą również sprawdzić jak poradziłyby sobie te historyczne zespoły w starciu z ich następcami, co pozwala na ostateczne rozstrzygnięcie, kto tak naprawdę jest najlepszym zawodnikiem w historii NBA.

Usprawnień doczekał się również tryb My Player – tym razem zamiast rozgrywania szeregu przedsezonowych treningów bierzemy w udział w jednym meczu tuż przed draftem, który decyduje o przyszłości naszego zawodnika. Po raz pierwszy w trybie sieciowym pojawia się również możliwość rozegrania całego sezonu zasadniczego (włączając w to fazę play-off) wraz z 29 innymi graczami.

Dzięki zastosowaniu dobrze znanej opcji NBA Today wszystkie statystyki zawodników są aktualizowane na bieżąco w oparciu o rzeczywiste zmiany zachodzące w lidze. Pozwala ona nawet na uwzględnienie takich szczegółów jak aktualnie używane przez zawodnika obuwie. Za pomocą NBA Today możemy również śledzić najnowsze doniesienia, filmowe zapowiedzi nadchodzących spotkań oraz ich wyniki.

W NBA 2K12 w porównaniu z poprzednią odsłoną wprowadzono szereg usprawnień graficznych. Przede wszystkim dodano ponad tysiąc dodatkowych animacji postaci, co w połączeniu z poprawioną mechaniką sterowania, bardzo wpływa na realizm rozgrywki. Znacznej zmianie uległa prezentacja przedmeczowych statystyk i wyjściowych składów, która została okraszona m.in. animacjami rozgrzewających się zawodników czy dynamicznymi ujęciami kamery, obrazującymi nastroje zarówno kibiców, jak i koszykarzy. Z dużą ilością szczegółów oddano historyczne areny spotkań. Towarzyszy im także odpowiednio stylizowany komentarz.