MLB ’06: The Show jest jedyną grą baseballową posiadającą oficjalną licencję trzech najważniejszych organizacji tego sportu: Major League Baseball Properties (MLBP), Major League Baseball Advanced Media (MLBAM) oraz Major League Baseball Players Association (MLBPA). Największymi usprawnieniami w stosunku do wcześniejszych części są zupełnie nowe tryby rozgrywki: Rywalizacja, polegająca na uczestnictwie w szeregu następujących zaraz po sobie spotkań oraz King of the Diamond, który przywodzi na myśl podwórkowe zabawy pałkarza i miotacza.

Posiadacze PSP mogą liczyć na usprawnione tryby Kariery oraz Seasons. W każdym z nich istnieje możliwość wystawienia własnego zawodnika, stworzonego w specjalnym edytorze, a także własnej drużyny uformowanej od podstaw. Możliwe jest również zmierzenie się z historycznymi gwiazdami tego sportu (opcja Historical Greats).

Rozgrywce towarzyszy bardzo dokładna i niezwykle realistyczna oprawa graficzna. Twórcy w sposób niebywale dokładny odwzorowali kilkadziesiąt potężnych stadionów oraz kilkuset zawodników. Świetnie zachowują się kibice, reagujący na każdą sytuację na boisku głośnym skandowaniem klasycznych haseł. Podczas przebywania w menu przygrywa licencjonowana muzyka. Nie można nie wspomnieć o rewelacyjnym komentarzu, nagranym przez trzech światowej klasy komentatorów - Rexa Hudlera, Matta Vasgersiana oraz Dave’a Campbella.

SCEA przygotowała również, podobnie jak w przypadku wersji na PS2, tryb rozgrywki wieloosobowej (Wi-Fi). Fani baseballu mogą skorzystać też z internetowego serwisu, który obfituje w ciekawostki powiązane z tą dyscypliną oraz różnorakie dodatki, które można ściągnąć na kartę pamięci..