Akcja Metal Gear Solid V: Ground Zeroes toczy się rok po wydarzeniach przedstawionych w Metal Gear Solid: Peace Walker. Paz i Chico przetrzymywani są w silnie strzeżonym obozie Omega. Oboje posiadają informacje dotyczące Snake'a i jego organizacji militarnej. Snake wraz Kazem Millerem muszą przeniknąć na teren wroga i odbić zakładników. Wzorem wcześniejszych odsłon cyklu, gra zalicza się do gatunku „skradanek” (stealth-action game), w którym dynamiczne sekwencje akcji łączą się z koniecznością działania w ukryciu. Tym razem jednak twórcy postarali się o otwartą strukturę świata, dając graczom dużą swobodę w wykonywaniu zadań i eksplorowaniu lokacji. Zmiany wprowadzone w Metal Gear Solid V: Ground Zeroes objęły nie tylko mechanikę rozgrywki, ale także interfejs użytkownika. W przeciwieństwie do poprzednich gier z serii, na ekranie wyświetlane są jedynie najpotrzebniejsze informacje, co przyczynia się do poprawy widoczności otoczenia, w jakim poruszają się postaci.