Tytułowy Megamind zaczynał jako genialny super złoczyńca, który przed dwie ostatnie dekady usiłował zrealizować swój diaboliczny plan podboju Ziemi i zniewolenia jej mieszkańców. Jego plany zawsze krzyżował superbohater o imieniu Metro Man. Pewnego dnia Megamind przez przypadek zabił swojego odwiecznego wroga. Pozbawiony godnego rywala szybko stracił zapał do czynienia zła, zdając sobie sprawę, że jego życia straciło nagle sens. Postanowił temu zaradzić tworząc własnoręcznie doskonałego przeciwnika. Niestety narodzony w ten sposób Tytan okazał się bardziej zły od swojego stwórcy i rozpoczął realizację planu unicestwienia ludzkiej cywilizacji. Tym samym Megamind musiał nieoczekiwanie przejść na stronę dobra i powstrzymać swój twór. W ten oto sposób super łotr stał się niechętnym obrońcą niewinnych.

Akcja gry rozpoczyna się po wydarzeniach z filmu, gdy miasto jest terroryzowane przez Syndykat Zagłady - grupę przestępców korzystających ze skradzionych Megamind'owi eksperymentalnych gadżetów. Oczywiście to na naszego bohatera spada obowiązek powstrzymania tych łotrów. Główną kampanię można przejść samemu, choć całość została zaprojektowana wybitnie pod tryb kooperacji dla dwóch graczy. W nim jeden z nich wciela się w samego Megaminda, a drugi kontroluje wspierające go wierne roboty nazywane Brainbots.

Megamind to połączenie gry zręcznościowej z przygodówką. Większość czasu spędzamy biegając po trójwymiarowym mieście i rozprawiając się z przestępcami. W tym celu wykorzystujemy bogaty arsenał gadżetów, w tym m.in. potężny pancerz bojowy, przylepiające się do wszystkiego buty czy rażące piorunami rękawice Tesli. Od czasu do czasu przyjdzie nam rozwiązać również jakąś prostą zagadkę. Zabawę urozmaicają zadania poboczne w postaci sześciu mini-gierek.

Gra oferuje kolorową kreskówkową grafikę, która bardzo dobrze odtwarza styl kinowego oryginału."