W sequelu znakomitej gry MDK znowu mamy możliwość kierowania postacią Kurta Hectica oraz jego dwóch kompanów – cybernetycznego psa Maxa i doktora Hawkinsa. Muszą oni stawić czoła inwazji niezwykle niebezpiecznej rasy obcych (Streamriders), która pragnie przejąć władzę nad Ziemią.

Aby móc skutecznie eksterminować agresorów, każdy z bohaterów został wyposażony w indywidualny zestaw cech i umiejętności. Kurt dzięki swojej szybkości i perfekcyjnie opanowanej obsłudze broni snajperskiej, jest prawdziwym specjalistą od cichych i precyzyjnych ataków. Dodatkowo za pomocą specjalnej lotni może pokonywać spore odległości w powietrzu i wykonywać zaskakujące nieprzyjaciela naloty.

Z kolei pies Max posiada dwie pary kończyn chwytnych, co umożliwia mu korzystanie z czterech typów broni jednocześnie i czyni go niezwykle niebezpiecznym w bezpośredniej konfrontacji z wrogiem. Poza tym odznacza się dwa razy większą niż pozostali ilością punktów życia.

Natomiast doktor Hawkins jest typowym naukowcem, który niechętnie angażuje się w działania wojenne. Braki w sile i szybkości rekompensuje umiejętnością tworzenia rozmaitych wynalazków, które często okazują się bardzo pomocne. Jest on również fachowcem w dziedzinie materiałów wybuchowych.