Akcja gry rozgrywa się w roku 2183, kiedy to ludzkość rozprzestrzeniła się po całej galaktyce i została zmuszona do współpracy oraz walki z obcymi cywilizacjami o swoje miejsce we wszechświecie. Graczom przypada rola komandora Sheparda, pierwszego ludzkiego Widma – zaprzysiężonego obrońcy pokoju. Jego główne zadanie polega na powstrzymaniu atakujących armii dawnego agenta Sarena, który przeciwstawił się ustanowionemu porządkowi i chce zemścić się na rasie ludzkiej. Wraz z całym zespołem pod komendą, gracze przemierzą szereg nieznanych światów. Podczas wyprawy odkrywają, że prawdziwe zagrożenie jest znacznie poważniejsze, niż się dotychczas wydawało...

Oprócz rozbudowanego i ciekawego wątku fabularnego (podejmowane wybory mają wpływ na późniejsze wydarzenia, decydujemy o losie całej galaktyki, odkrywamy zapomniane cywilizacje, nowe formy życia, zasoby, czy nawet potężne technologie), autorzy Mass Effect zaimplementowali w grze rozbudowany system dowodzenia drużyną. Potyczki przypominają dzięki temu taktyczne gry akcji. Nasz bohater staje się wówczas liderem trzyosobowego zespołu i może wydawać rozkazy podkomendnym. Poszczególni żołnierze, podobnie jak prowadzona postać, z biegiem czasu stają się coraz silniejsi (gromadzimy punkty doświadczenia i przydzielamy je do wybranych umiejętności).