Mass Effect 3 to finalna odsłona trylogii science-fiction opowiadającej o przygodach komandora Sheparda. Gra łączy akcję i elementy RPG oraz przenosi nas ponownie w odległą przyszłość. Tytuł został stworzony przez firmę BioWare znaną z wielu kultowych produkcji, takich jak:Baldur’s Gate, Dragon Age: Początek czy Star Wars: Knights of the Old Republic.

Historia rozpoczyna się na Ziemi, gdzie znany z dwóch poprzednich odsłon Shepard jest sądzony za czyny, których dopuścił się by odbić doktor Kenson z rąk Batarian (miało to miejsce w dodatku DLC Mass Effect 2: The Arrival). Jedną z rozpraw przerywa inwazja prastarej rasy Żniwiarzy na naszą planetę. W prologu udaje nam się uciec na pokład statku Normandia i rozpoczynamy gromadzenie sojuszników do wielkiej bitwy z najeźdźcami, mając na uwadze fakt, iż stawką jest tym razem przetrwanie całego gatunku ludzkiego. Równolegle zajmujemy się kompletowaniem załogii Normandii. W przygodach mogą nam towarzyszyć zarówno doskonale znane z poprzednich części postacie, takie jak Tali, Garrus, Liara, Kaiden czy Ashley, jak i zupełnie nowe osoby, wśród których znalazł się między innymi urodzony na Ziemi James Vega. W trakcie rozgrywki przewija się również wiele innych znanych osób, pełniąc rolę postaci niezależnych. Są to między innymi Wrex, Legion, Mordin, admirał Anderson oraz Człowiek Iluzja. Ten ostatni w dalszym ciągu zajmuje się kontrolowaniem organizacji o nazwie Cerberus, na każdym kroku próbując powstrzymać Sheparda i mając zgoła odmienne plany w stosunku do Żniwiarzy.